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观察产KPC 肺炎克雷伯菌的相关文献计量分析

  2001 年,在美国首次报道第1 株产肺炎克雷伯菌的碳青霉烯酶( carbapenemases - producing Klebsiella pneumoniae,KPC) 后,世界各地陆续报道了产KPC 酶肺炎克雷伯菌的局部暴发流行。由于对产KPC肺炎克雷伯菌感染的治疗药物有限,且感染的死亡率高,给临床治疗带来严重威胁。为了及时跟踪产KPC 肺炎克雷伯菌研究信息,能更好的预防和治疗产KPC 肺炎克雷伯菌感染,本文从文献计量学角度对国内外产KPC 肺炎克雷伯菌感染相关文献或报道进行文献计量分析。

  材料与方法

  1 资料来源

  英文检索: Pubmed 、Embase 和ISI 数据库。检索策略: 英文数据库以“KPC - producing Klebsiellapneumoniae”或“Klebsiella pneumoniae carbapenemase- producing K. pneumoniae”为关键词。截至2013 - 08 - 21。文献纳入标准: 病例报告、论著、综述及会议论文等。排除标准: 与研究无关的文献和媒体报道、信件类文章。

  2 分析方法

  对文献各项外部特征进行收集与整理,包括发表年份、国家或地区、机构( 均指第一作者所在的国家或地区机构) 、期刊文献类型( 综述、论著) 、产KPC 肺炎克雷伯菌感染流行病学、分子耐药机制和治疗转归及预后等,并进行统计分析。

  3 统计方法

  所有检出文献,用EndNote X7 进行分类整理,去重并排除与研究无关的文献,建立评价数据库,录入数据,进行计量分析。

  结果

  1 产KPC 肺炎克雷伯菌的相关文献的基本情况检索情况共检索出英文文献574 篇。其中,Pubmed 检出文献153 篇,Embase 检出文献202 篇,ISI 219 篇。经EndNote 去除重复文献,按照纳入和排除标准,最终得到257 篇文献。其中,综述10 篇,会议文章4 篇,论著233 篇,其他16 篇。发表时间分布以纳入研究的文献量与发表时间作图。2001 年首次报道KPC - 1,分离于1996 年美国北卡罗来纳州的一株肺炎克雷伯菌,其对β 内酰胺类抗菌药物均耐药; 但加入克拉维酸后,碳青霉烯类抗生素的MIC 下降,提示可以被克拉维酸抑制。发表机构及其所属国家/地区分布发文10 篇以上的机构依次如下。发文量18 篇( 占7. 0%) 有美国克里夫兰的凯斯西储大学( CASE WESTERN RESERVEUNIV) 和希腊雅典大学( UNIV ATHENS) ; 发文量16 篇( 占6. 2%) 有以色列特拉维夫大学( TELAVIV UNIV) ; 发文量14 篇( 占5. 4%) 有美国疾病预防控制中心( CTR DIS CONTROL PREVENT) ; 发文量11 篇( 占4. 3%) 有中国浙江大学。发文量由多到少的国家依次如下。美国发文量109 篇( 占42. 4%) ,希腊发文量26 篇( 占10. 1%) ,中国发文量24 篇( 占9. 3%) ,以色列发文量22 篇( 占8. 6%) ,意大利发文量20 篇( 占7. 8%) 。美国在该领域中仍处于领先地位,发文量遥遥领先,我国排名第3 位,发表英文24 篇( 含台湾地区5 篇) 。

  2 产KPC 肺炎克雷伯菌的文献发表期刊分布产KPC 肺炎克雷伯菌的257 篇文献,分布在69种期刊上。其中刊载最多的前10 种杂志,见表1。由表1 可见,这10 种杂志刊载论文总数占总数的68. 37%,且这10 种期刊的影响因子普遍较高( 2. 297 ~ 9. 374) 。

  3 产KPC 肺炎克雷伯菌的文献的被引频次比较被引文频次最高的前10 名英文文献。

  4 产KPC 肺炎克雷伯菌的流行病学2001 年,KPC - 1 首次发现于美国北卡罗来纳州1996 年分离的一株肺炎克雷伯菌。2003 年,Bratu等从1998 - 1999 年分离的肺炎克雷伯菌中发现了KPC - 2。随后,在不同国家和地区,KPC - 3 至KPC - 7陆续被检出,相互之间有1 ~ 3 个氨基酸的替换,均具有碳青霉烯酶活性。中国大陆在2007年首次报道分离了产KPC 的肺炎克雷伯菌。目前,产KPC 酶的肺炎克雷伯菌已在全球广泛分离,在美国东北部、以色列、哥伦比亚、波多黎各、希腊、巴西及苏格兰等,都有KPC 酶细菌检出或爆发流行的报道。产KPC 肺炎克雷伯菌引起的感染大部分是全身性感染或没有留置导管的尿路感染,特别是免疫缺陷的患者。影响产KPC 细菌定植或引起感染的危险因素大多与医疗行为有关,包括: 前期使用抗生素、侵袭性治疗、增加住院时间和住ICU 时间、免疫抑制和器官移植等。产KPC 肺炎克雷伯菌感染的死亡率超过50%。

  5 分子生物学特征KPC( Klebsiella pneumoniae carbapenemase,KPC)型碳青霉烯酶是一种由质粒介导的β 内酰胺酶,以丝氨酸作为活性位点,是目前引起肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药的主要原因。对于携带blakpc基因的分析显示,KPC 酶的传播与菌株、质粒和转座子相关。KPC 酶主要为质粒介导,从美国及希腊分离的菌株的实验室研究中证实,KPC - 2 酶基因位于10 kb 的转座子( 即Tn4401)上,两种亚型Tn440la 和Tn4401b 相比较,前者比后者存在100 bp 的缺失。在美国,希腊和西班牙分离的产KPC 肺炎克雷伯菌为Tn4401a 亚型,而哥伦比亚分离出的为Tn4401c 亚型。Tn4401 拥有tnpA 及tnpR 基因和两个不相关插入序列,即ISKpn6 和ISKpn7。这一转座子可能与KPC 基因的传播相关。基因通过某种机制在不同类型的质粒之间传播,携有KPC 基因的质粒再通过水平传播,使其他菌种或菌获得耐药性。

  6 临床检测方法通过药敏实验检测KPC 比较困难,因为药敏结果显示: 一些产KPC 酶菌株对碳青霉烯类抗生素可能仍为敏感,易漏检。所以,可以用临床常用的肉汤稀释法以及纸片扩散法,来检测产KPC 的细菌,药敏结果对亚胺培南和美洛培南常显示为敏感; 自动化仪器做出的药敏结果,更是显示了很低的耐药率,从而导致实验室工作人员忽略了KPC 酶的存在。分子生物学工具如PCR,是检测产KPC 细菌的金标准。常规或实时PCR 技术可应用于临床标本或菌落的检测,并可协助査找病原菌的传染源及其传播途径,但却无法检测碳青霉烯类耐药的其他机制。PCR技术的临床应用也有其局限性,由于需要专业技术、专业设备及成本高等特点而不能在日常工作中普遍展开。

  7 治疗策略已发表的105 个产KPC 酶菌株引起的感染病例中,主要为产KPC 酶肺炎克雷伯菌引起的感染( 89%) 。其中,最主要的感染部位为血流感染( 52%) ,其次为呼吸道感染( 30%) 和尿路感染( 10%) 。联合用药治疗失败率远低于单药治疗组( 分别为25%,49%,P = 0. 01) ; 尤其在治疗呼吸道感染时,联合用药治疗失败率远低于单药治疗组( 分别为29%,67%,P < 0. 05) ; 多黏菌素联合用药治疗组的治疗失败率,远低于多黏菌素单药治疗组( 分别为29%,73%,P ﹤ 0. 05) ; 碳青霉烯类联合用药治疗组的治疗失败率,远低于碳青霉烯类单药治疗组( 分别为26%和60%,P < 0. 05) 。常见的联合用药方案,多黏菌素与碳青霉烯类联合、多黏菌素与替加环素联合及多黏菌素与氨基糖苷类联合,这几种的治疗失败率相似,分别为30%,29%,25%,3 种方案比较差异无统计学意义( P > 0. 05) 。

  讨论

  目前,全球范围内产KPC 酶肺炎克雷伯菌的快速播散,成为威胁全球安全的公共卫生问题。而目前的临床检测手段有限。由于存在对碳青霉烯类抗生素敏感的KPC 菌株,因此并不能仅仅依赖于药物敏感实验,需要对表现为碳青霉烯类抗生素敏感性下降的耐药菌株进行确证实验。在重症患者中,产KPC 的多重耐药菌容易引发院内感染,甚至继发败血症,并且从传播机制来看,携有KPC 基因的质粒可以通过水平传播,使其他菌种或菌获得耐药性。因此,提高对产KPC 多重耐药菌在医院内流行的警惕性非常重要。

  前期使用抗生素、侵袭性治疗、增加住院时间或住ICU 时间、免疫抑制剂应用或和器官移植等,是KPC 菌株感染的重要危险因素,产KPC 酶肺炎克雷伯菌对目前临床治疗的大部分抗菌药物均耐药,研究显示,多黏菌素与碳青霉烯类联合、多黏菌素与替加环素联合、多黏菌素与氨基糖苷类联合用药方案的临床有效率,均显著优于单药治疗组。

  KPC 耐药基因的全球播散,为院内获得性感染的预防提出了巨大的挑战,是引起院内爆发流行的重要原因。因此加强院内感染的控制对于公众健康及降低病原传播有重要的意义。